D'après la légende, Léto (Latone chez les Romains), séduite puis abandonnée par Zeus, errait à travers le monde, portant le fruit de ses relations coupables avec le maître des dieux. Poursuivie par la colère d'Héra, qui avait interdit à toute terre de recevoir la malheureuse déesse, celle-ci ne trouva qu'un îlot misérable, dérivant au fil des flots, Ortygie, pour accoucher. Après 9 jours et 9 nuits de douleur, Léto mit au monde des jumeaux, Apollon et Artémis, et l'île, désormais stabilisée par quatre piliers arrimés aux fonds marins, fut rebaptisée Délos ("l'Éclatante") en hommage au dieu de la lumière.

Le caractère sacré de Délos en fait, à partir du 4° siècle av. J.-C., l'un des plus importants sanctuaires au monde, et le principal port de la Méditerranée, grand marché de céréales et d'esclaves. Il est interdit d'y naître ou d'y mourir; les femmes enceintes et les mourants sont transférés sur une île voisine. A son apogée, au premier siècle avant notre ère, la ville compte 25.000 habitants.
Après la prise de l'île par Mithridate VI (88 av. J.-C.), son déclin commence, et elle est abandonnée trois siècles plus tard.

Le site a été fouillé depuis la fin du 19° siècle par l'École française d'archéologie.
L'usure des marches des propylées donne une idée de l'affluence des siècles passés.
Trois temples dédiés à Apollon et le temple d'Artémis accueillaient les pèlerins; des neuf lions qui faisaient face au lac sacré, cinq copies (les originaux se trouvent au musée) subsistent, un a été placé par les vénitiens à l'entrée de l'Arsenal de Venise, trois ont disparu.
Enfin, plusieurs quartiers d'habitation sont encore visibles, dans différents états de conservation.